Витамин d - Кальциферол, эргостерол, виостерол. Метаболизм и современные данные об обменноактивных формах витамина д Влияние витамина д на обмен веществ

Ушакова О.В 1 , Поликарова О.В. 2

Кафедра общей врачебной практики и профилактической медицины краевого государственного бюджетного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Институт повышения квалификации специалистов здравоохранения» министерства здравоохранения Хабаровского края 1

Краевое государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Клинико-диагностический центр» министерства здравоохранения Хабаровского края 2

Метаболизм витамина Д и его практическое применение в клинической практике

Несмотря на то, что в последнее время регулярно публикуются новые данные, указывающие на возможную связь между дефицитом или недостатком витамина D и повышенным риском развития хронических заболеваний, обзоры и анализы совокупных данных исследований различного качества свидетельствуют об отсутствии надежных доказательств такой связи. Наиболее изученной функцией витамин Д является регуляция метаболизма кальция и обмена веществ в костной ткани. Под воздействием солнечного излучения в коже вырабатывается витамин Д 3 (холекальциферол), который также содержится в некоторых продуктах (например, высокожирные сорта рыбы, яичный желток и печень). После преобразования он превращается в активную форму – 1,25(OH)2 Д 3 . Активный витамин Д 3 связывается со специфическими рецепторами витамина Д в слизистой оболочке кишечника и способствует усвоению кальция, который, наряду с фосфором, жизненно необходим для формирования здоровых костей. Также витамин Д стимулирует минерализацию костной ткани и усиливает повторное усвоение кальция в почках. Слишком низкие уровни витамина D могут привести к нарушению метаболизма кальция и фосфата, а значит, провоцируют нарушения обмена веществ в костной ткани. В результате недостаточного усвоения кальция в кишечнике наблюдается усиленное высвобождение кальция из костей, что ведет к снижению плотности костной ткани и увеличивает риск переломов. Таким образом, знание метаболизма витамина Д имеет большое значение в практике врача.

Ключевые слова: эргокальциферол, колекальцефирол, витамин Д

Summary:
Although in recent times is regularly updated with new data, suggest-ing a possible Association between deficiency or vitamin D deficiency and an increased risk of developing chronic diseases, reviews and analyses of aggregate data studies of varying quality testify the absence of reliable evidence of such a link. The most studied function of vitamin D is the regulation of calcium metabolism and metabolic bone tissue. Under the influence of solar radiation in the skin produces vitamin D3 (cholecalciferol), which is also found in some foods (for example, high fat fish, egg yolk and liver). After conversion, it is transformed into an active form, 1,25(OH)2 D3. Active vitamin D3 binds to a specific receptor of vitamin D in the intestinal mucosa and promotes the absorption of calcium, which, along with phosphorus, essential for building healthy bones. Vitamin D stimulates the mineralization of bone tissue and increases re-absorption of calcium in the kidneys. Too low levels of vitamin D can lead to violation of the metabolism of calcium and phosphate, and thus provoke the metabolism of the bone. As a result of insufficient calcium absorption in the intestine observed increased release of calcium from the bones, which leads to lower bone density and increases the risk of fractures. Thus, knowledge of the metabolism of vitamin D is of great importance in the practice of a physician.

Keywords: ergocalciferol, cholecalciferol, vitamin DВитамин Д существует в виде нескольких соединений, отличающихся по химическому строению и биологической активности.

Для человека активными препаратами являются эргокальциферол (Д 2) и колекальцефирол (Д 3).

В природных продуктах содержится преимущественно провитамин Д 2 (эргостерин), в коже (в дермальной форме) провитамин Д 3 (7-дегидрохолестерин).

В организм человека витамин Д 2 поступает в относительно небольших количествах – не более 20–30% от потребности. Основными его поставщиками являются продукты из злаковых растений, рыбий жир, сливочное масло, маргарин, молоко, яичный желток (таблица) .

Витамин Д 3 образуется под действием УФО облучения.

Продукты
Хлебопродукты и крупы	Хлопья из отрубей
	Кукурузные хлопья
	Овсяные хлопья
	Рисовые хлопья
		½ стакана
	Сыр мягкий
	Сыр швейцарский
Яйца куриные
Рыбий жир из печени трески
	говядина
	Обезжиренное
	Капуста брокколи	½ стакана
		½ стакана
		½ стакана

Витамин Д выполняет свои биологические функции в виде образующихся из него активных метаболитов: 1,25 диоксихолекальциферола (1,25 (ОН) 2 Д 3) и 24,25- диоксихолекальциферола (24,25 (ОН) 2 Д 3).

Основной транспортной циркулирующей формой всех кальциферолов является 25-оксихолекальциферол 25(ОН)Д.

Уровень образования витамина Д в организме взрослого здорового человека составляет около 0,3–1,0 мкг/сут. Первая реакция гидроксилирования осуществляется преимущественно в печени (до 90%) и около 10% – внепеченочно при участии микросомального фермента 25–гидроксилазы с образованием промежуточной биологически малоактивной транспортной формы – 25(ОН)Д (оксихолекальциферол) .

Гидроксилирование витамина Д в печени не является объектом каких–либо внепеченочных регулирующих влияний и представляет собой полностью субстратзависимый процесс. Реакция 25–гидроксилирования протекает весьма быстро и ведет к повышению уровня 25(ОН)Д в сыворотке крови. Уровень этого вещества отражает как образование витамина Д в коже, так и его поступление с пищей, в связи с чем может использоваться как маркер статуса витамина Д. Частично транспортная форма 25(ОН)Д поступает в жировую и мышечную ткани, где может создавать тканевые депо с неопределенным сроком существования. Последующая реакция 1a–гидроксилирования 25(ОН)Д протекает в основном в клетках проксимальных отделов канальцев коры почек при участии фермента 1α–гидроксилазы, образуя 1,25 диоксихолекальциферола (1,25 (ОН) 2 Д 3) .

Регуляция синтеза 1,25 диоксихолекальциферола в почках является непосредственной функцией паратиреоидного гормона (ПТГ), на концентрацию которого в крови, в свою очередь, по механизму обратной связи оказывают влияние как уровень самого активного метаболита витамина Д 3 , так и концентрация кальция и фосфора в плазме крови. Кроме того, активирующее влияние на 1a–гидро­ксилазу и процесс 1a–гидрокси­ли­ро­вания оказывают и другие факторы, к числу которых относятся половые гормоны (эстрогены и андрогены), кальцитонин, пролактин, гормон роста (через ИПФР–1) и др.; ингибиторами 1a–гидроксилазы являются 1,25 (ОН) 2 Д 3 и ряд его синтетических аналогов, глюкокортикостероидные (ГКС) гормоны и др. .

Все перечисленные компоненты метаболизма витамина Д, а также тканевые ядерные рецепторы к 1,25 диоксихолекальциферола (Д–гормону), получившие название рецепторы к витамину Д, объединяют в эндокринную систему витамина Д, функции которой состоят в способности генерировать биологические реакции более чем в 40 тканях–мишенях.

Д–эндокринная система осуществляет реакции поддержания минерального гомеостаза (прежде всего в рамках кальций-фосфорного обмена), концентрации электролитов и обмена энергии. Кроме того, она принимает участие в поддержании адекватной минеральной плотности костей, метаболизме липидов, регуляции уровня артериального давления, роста волос, стимуляции дифференцировки клеток, ингибировании клеточной пролиферации, реализации иммунологических реакций (иммунодепрессивное действие).

Важнейшими реакциями, в которых 1,25 диоксихолекальциферола участвует как кальцемический гормон (Д–гормон), являются абсорбция кальция в желудочно-кишечном тракте и его реабсорбция в почках. В кишечных энтероцитах активация рецепторов витамина Д сопровождается анаболическим эффектом – повышением синтеза кальций–связывающего белка, который выходит в просвет кишечника, связывает Са 2 + и транспортирует его через кишечную стенку в лимфатические сосуды и затем в сосудистую систему.

Об эффективности данного механизма свидетельствует тот факт, что без участия витамина Д лишь 10–15% пищевого кальция и 60% фосфора абсорбируются в кишечнике.

Термином дефицита Д–гормона обозначают преимущественно снижение уровня образования в организме 25(ОН)Д и 1a,25(ОН) 2 Д 3 . Различают два основных типа дефицита Д–гормона, иногда называемого также «синдромом Д–не­до­статочности».

Первый из них обусловлен дефицитом/недостаточностью витамина Д 3 – природной прогормональной формы, из которой образуется активные метаболиты. Этот тип дефицита витамина Д связывают с недостаточным пребыванием на солнце, а также с недостаточным поступлением этого витамина с пищей, постоянным ношением закрывающей тело одежды, что снижает образование природного витамина в коже и ведет к снижению уровня 25(ОН)Д в сыворотке крови. Подобная ситуация наблюдалась ранее, главным образом у детей, и являлась, по сути, синонимом рахита. В настоящее время в большинстве индустриальных стран мира благодаря искусственному обогащению продуктов детского питания витамином Д его дефицит у детей наблюдается относительно редко.

Дефицит витамина Д нередко имеет место у лиц пожилого возраста, особенно проживающих в странах и на территориях с низкой естественной инсоляцией (севернее или южнее 40° долготы в Северном и Южном полушариях соответственно), имеющих неполноценный или несбалансированный пищевой рацион и с низкой физической активностью. Показано, что у людей в возрасте 65 лет и старше наблюдается 4–кратное снижение способности образовывать витамин Д в коже.

Ожирение сопровождается снижением биодоступности витамина Д. Наиболее часто его дефицит проявляется при морбидном ожирении. И назначение терапии в обычных профилактических дозах 800-1000 ЕД в сутки не позволяет добиться удовлетворительного эффекта .

В связи с тем, что 25(ОН)Д является субстратом для фермента 1a–гидроксилазы, а скорость его превращения в активный метаболит пропорциональна уровню субстрата в сыворотке крови, снижение этого показателя <30 нг/мл нарушает образование адекватных количеств 1a,25(ОН)2Д 3 . Именно такой уровень снижения 25(ОН)Д в сыворотке крови был выявлен у 36% мужчин и 47% женщин пожилого возраста в ходе исследования (Euronut Seneca Program), проведенного в 11 странах Западной Европы. И хотя нижний предел концентрации 25(ОН)Д в сыворотке крови, необходимый для поддержания нормального уровня образования 1a,25(ОН) 2 Д 3 , неизвестен, его пороговые значения, по–видимому, составляют от 12 до 15 нг/мл (30–35 нмоль/л).

Наряду с приведенными выше данными, в последние годы появились и более четкие количественные критерии Д–дефицита. Со­глас­но авторам гиповитаминоз Д определяется при уровне 25(ОН)Д в сыворотке крови 100 нмол/л (40 нг/мл), Д–витаминная недостаточность – при 50 нмол/л, а Д–дефицит – при <25 нмол/л (10 нг/мл).

Послед­стви­ем этого типа дефицита витамина Д являются снижение абсорбции и уровня Са 2 +, а также повышение уровня ПТГ в сыворотке крови (вторичный гиперпаратиреоидизм), нарушение процессов ремоделирования и минерализации костной ткани.

Дефицит 25(ОН)Д рассматривают в тесной связи с нарушениями функций почек и возрастом, в том числе с количеством лет, прожитых после наступления менопаузы.

Дефицит 25(ОН)Д выявлен также и при синдроме мальабсорбции, болезни Крона, состояниях после субтотальной гастрэктомии или при обходных операциях на кишечнике, недостаточной секреции панкреатического сока, циррозе печени, врожденной атрезии желчного протока, длительном применении противосудорожных (антиэпилептических) ЛС, нефрозах.

Другой тип дефицита витамина Д не всегда определяется снижением продукции Д-гормона в почках. При этом типе дефицита может наблюдаться либо нормальный, либо слегка повышенный его уровень в сыворотке крови, но характеризуется снижением его рецепции в тканях, т.е. имеется резистентность к гормону, что рассматривается как функция возраста. Тем не менее, снижение уровня 1a,25(ОН) 2 Д 3 в плазме крови при старении, особенно в возрастной группе старше 65 лет, отмечается многими авторами.

Снижение почечной продукции 1a,25(ОН) 2 Д 3 нередко наблюдается при остеопопрозе, заболеваниях почек, у лиц пожилого возраста (>65 лет), при дефиците половых гормонов, гипофосфатемической остеомаляции опухолевого генеза, при ПТГ–дефицитном и ПТГ–ре­зистентном гипопаратиреозе, сахарном диабете, под влиянием применения препаратов глюкокортикостероидов. Развитие резистентности к 1a,25(ОН) 2 Д 3 обусловлено, как полагают, снижением числа рецепторов витамина Д в тканях–мишенях, и прежде всего в кишечнике, почках и скелетных мышцах. Оба варианта дефицита витамина Д являются существенными звеньями патогенеза остеопопроза, падений и переломов .

В физиологических условиях потребность в витамине Д варьирует от 200 МЕ (у взрослых) до 400 МЕ (у детей) в сутки. Считается, что кратковременное (в течение 10–30 мин.) солнечное облучение лица и открытых рук эквивалентно приему примерно 200 МЕ витамина Д, тогда как повторное пребывание на солнце в обнаженном виде с появлением умеренной кожной эритемы вызывает повышение уровня 25(ОН) Д, выше наблюдаемого при многократном его введении в дозе 10 000 МЕ (250 мкг) в день.

Хотя консенсус относительно оптимального уровня 25(ОН)Д, измеряемого в сыворотке крови, и отсутствует, дефицит витамина Д, по мнению большинства экспертов, имеет место тогда, когда 25(ОН)Д ниже 20 нг/мл (т.е. ниже 50 нмоль/л). Уровень 25(ОН)Д обратно пропорционален уровню ПТГ в пределах, когда уровень последнего достигает интервала между 30 и 40 нг/мл (т.е. от 75 до 100 нмоль/л), при указанных значениях которого концентрация ПТГ начинает снижаться (от максимальной). Более того, кишечный транспорт Са 2 + повышался до 45–65% у женщин, когда уровень 25(ОН)D увеличивался в среднем от 20 до 32 нг/мл (от 50 до 80 нмоль/л).

На основании этих данных уровень 25(ОН)Д от 21 до 29 нг/мл (т.е. 52 до 72 нмоль/л) может рассматриваться, как индикатор относительной недостаточности витамина Д, а уровень 30 нг/мл и выше – как достаточный (т.е. близкий к нормальному).

Инто­кси­кация витамином D наблюдается, когда уровень 25(ОН)D выше, чем 150 нг/мл (374 нмоль/л).

По фармакологической активности препараты витамина Д разделяют на две группы.

В первую из них объе­динены обладающие умеренной активностью нативные витамины Д 2 (эргокальциферол) и Д 3 (колекальциферол), а также структурный аналог витамина Д 3 – ди­гидротахистерол.

Применение препаратов нативного витамина Д целесообразно главным образом при 1–м типе Д–дефицита, обусловленном недостатком инсоляции и поступления витамина Д с пищей. Физиологические заместительные дозы нативного витамина Д составляют от 400 – 800 до 1000 – 2000 МЕ/день.

Нативные витамины Д 2 и Д 3 всасываются в верхнем отделе тонкого кишечника, поступая в составе хиломикронов в его лимфатическую систему, печень и далее в кровеносное русло. Их максимальная концентрация в сыворотке крови наблюдается в среднем через 12 ч после приема однократной дозы и возвращается к исходному уровню через 72 ч. На фоне длительного применения этих препаратов (особенно в больших дозах) их выведение из циркуляции значительно замедляется и может достигать месяцев, что связывают с возможностью депонирования витаминов Д 2 и Д 3 в жировой и мышечной тканях.

Витамин Д 2 (эргокальциферол) – раствор для приема внутрь масленый. В 1 мл раствора содержится 25 000 МЕ, 1 капля из глазной пипетки – 700 МЕ. Применяют для лечения рахита, в комплексной терапии для лечения остеопороза и при замедленной консолидацией переломов. Для лечения остепороза рекомендуется применять по 3000 МЕ в сут в течение 45 дней с повторным курсом через три месяца.

Витамин Д 3 (колекальциферол) – раствор для приема внутрь. В 1 мл содержится 20000 МЕ, в одной капле раствора из глазной пипетки – 625 МЕ. Для лечения остеопороза рекомендуется применять от 1250 до 3125 МЕ (2-5 кап., при недостаточности витамина Д при синдроме мальабсорбции от 5 до 8 кап.

Механизм действия препаратов обеих групп аналогичен таковому природного витамина Д и заключается в связывании с рецепторами витамина Д в органах–мишенях и обусловленными их активацией фармакологическими эффектами (усиление всасывания кальция в кишечнике и др.). Различия в действии отдельных препаратов носят в основном количественный характер и определяются особенностями их фармакокинетики и метаболизма. Так, препараты нативных витаминов Д 2 и Д 3 подвергаются в печени 25–гидроксилированию с последующим превращением в почках в активные метаболиты, оказывающие соответствующие фармакологические эффекты. В этой связи и в соответствии с указанными выше причинами процессы метаболизации этих препаратов, как правило, снижаются у лиц пожилого возраста, при разных типах и формах первичного и вторичного остеопопроза, у пациентов, страдающих заболеваниями желудочно-кишечного тракта, печени, поджелудочной железы и почек (ХПН), а также на фоне приема, например, противосудорожных и других лекарственных средств, усиливающих метаболизм 25(ОН)Д до неактивных производных. Кроме того, дозы витаминов Д 2 и Д 3 и их аналогов в лекарственных формах (как правило, близкие к физиологическим потребностям в витамине Д – 200–800 МЕ/сут.) способны в физиологических условиях усиливать абсорбцию кальция в кишечнике, но не позволяют преодолеть его мальабсорбцию при разных формах остеопороза, вызывающих подавление секреции паратиреотропного гормона, и не оказывают отчетливого положительного влияния на костную ткань.

Этих недостатков лишены препараты, содержащие активные метаболиты витамина Д 3 (в последние годы их применяют с лечебными целями значительно шире, чем препараты нативного витамина): 1,25(ОН) 2 Д 3 (МНН – кальцитриол; химически идентичен собственно Д–гормону) и его синтетическое 1a–производное – 1a(ОН) Д 3 (МНН – альфакальцидол). Оба препарата сходны по спектру фармакологических свойств и механизму действия, но различаются по фармакокинетическим параметрам, переносимости и некоторым другим характеристикам.

Подробно изучена фармакокинетика активного метаболита витамина Д – кальцитриола. После приема внутрь он быстро всасывается в тонком кишечнике. Максимальная концентрация кальцитриола в сыворотке крови достигается через 2–6 ч и существенно снижается через 4–8 ч. Период полувыведения составляет 3–6 ч. При повторном приеме равновесные концентрации достигаются в пределах 7 сут. В отличие от природного витамина Д 3 , кальцитриол, не требующий дальнейшей метаболизации для превращения в активную форму, после приема внутрь в дозах 0,25–0,5 мкг уже через 2–6 ч вызывает повышение кишечной абсорбции кальция..

При значительном сходстве в свойствах и механизмах действия между препаратами активных метаболитов витамина Д существуют и заметные различия. Особенностью альфакальцидола является то, что он, как уже отмечалось, превращается в активную форму, метаболизируясь в печени до 1a,25(ОН)2 Д 3 , и в отличие от препаратов нативного витамина Д не нуждается в почечном гидроксилировании, что позволяет использовать его у пациентов с заболеваниями почек, а также у лиц пожилого возраста со сниженной почечной функцией.

Вместе с тем установлено, что действие кальцитриола развивается быстрее и сопровождается более выраженным гиперкальциемическим эффектом, чем у альфакальцидола, тогда как последний оказывает лучший эффект на костную ткань. Особенности фармакокинетики и фармакодинамики этих препаратов определяют режим их дозирования и кратность назначения. Так, поскольку период полувыведения кальцитриола относительно короток, то для поддержания стабильной терапевтической концентрации его следует назначать не менее 2–3 раз в сутки. Действие альфакальцидола развивается медленнее, однако после однократного введения оно более продолжительно, что определяет его назначение в дозах 0,25–1 мкг 1–2 раза в сутки.

Препараты активных метаболитов витамина Д (альфакальцидол и кальцитриол) показаны как при 1–м, так и 2–м типе Д–дефицита. Основными показаниями к их применению является остеопороз в т.ч. постменопаузальный, сенильный, стероидный, остеодистрофия при хронической почечной недостаточности; гипопаратиреоз и псевдогипопаратиреоз, синдром Фанкони (наследственный почечный ацидоз с нефрокальцинозом, поздним рахитом и адипозогенитальной дистрофией); почечный ацидоз, гипофосфатемический витамин-D-резистентный рахит и остеомаляция; псевдодефицитный (витамин-D-зависимый) рахит и остеомаляция.

Для всех препаратов витамина Д необходимо помнить об осторожном применении при нефролитиазе, атеросклерозе, хронической сердечной недостаточности, хронической почечной недостаточности, саркоидозе или других гранулематозах, туберкулезе легких (активная форма), беременности (II-III триместр), у пациентов с повышенным риском развития гиперкальциемии, особенно при наличии почечнокаменной болезни.

Литература

1. Березов Т.Т., Биологическая химия/ Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. М. Медицина, 1990. - с. 140.

1. Дедов И.И. Нарушение метаболизма витамина Д при ожирении/ Дедов И.И., Мазурина И.В, Огнева Н.А., Трошин Е.А., Рожинская Л.Я. – Журнал Ожирение и метаболизм – 2011 № 2

1. Рожинская Л.Я. Системный остеопороз/Рожинская Л.Я. – Практическое руководство – 2–е изд. М.: Издатель Мокеев, 2000, –196 с.

1. Шварц Г.Я. Фармакотерапия остеопороза/Шварц Г.Я. – М.: Медицинское информационное агентство – 2002. – 368 с.

1. Шварц Г.Я. Витамин Д и Д–гормон/Шварц Г.Я. – М.:Анахарсис, 2005. – 152 с.

1. Autier P., Gaudini S. Vitamin D supplementation and total mortality /Arch Intern Med, 2007, 167 (16): 1730–1737.

1. Forman J.P., Giovannucci E., Holmes M.D. et al. Plasma 25–hydroxyvitamin D level and risk of incidents hypertension. /Hypertension, 2007; 49:1063–1069.

1. Vervloet M.G., Twisk J.W.R. Mortality reduction by vitamin D receptor activation in end–stage renal disease: a commentary on the robustness of current data. /Nephrol Dial Transplant. 2009; 24:703–706.

1. Ушакова Ольга Вячеславовна – главный врач КГБУЗ «КДЦ», профессор кафедры общей врачебной практики и профилактической медицины КГБОУ ДПО ИПКСЗ,

Адрес: 680031, ул. К.Маркса, 109 Эл.адрес: [email protected]

1. Поликарова Оксана Валерьевна – врач клинический фармаколог, общей врачебной практики КГБУЗ «КДЦ»;

Мы приобретаем его посредством солнечного света или с пищей. Ультрафиолетовые лучи действуют на масла кожи, способствуя образованию этого витамина, который затем всасывается в тело. Витамин D образуется в коже под действием солнечных лучей из провитаминов. Провитамины, в свою очередь, частично поступают в организме в готовом виде из растений (эргостерин, стигмастерин и ситостерин), а частично образуются в тканях их холестерина (7-дегидрохолестерин (провитамин витамина D 3).

При приеме внутрь, витамин D всасывается с жирами через стенки желудка.

Измеряется в Международных Единицах (МЕ). Дневная доза для взрослых составляет 400 МЕ или 5-10 мкг. После получения загара, выработка витамина D через кожу прекращается.

Польза: Должным образом утилизирует кальций и фосфор, необходимые для укрепления костей и зубов. При совместном приеме с витаминами А и С помогает в профилактике простудных заболеваний. Помогает в лечении конъюнктивитов.

Заболевания, вызываемые дефицитом витамина D: рахит, сильное разрушение зубов, остеомаляция*, старческий остеопороз.

Витамин D относится к группе жирорастворимых витаминов, обладающих антирахитическим действием (D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5)

К витаминам группы D относятся:

витамин D 2 - эргокальциферол; выделен из дрожжей, его провитамином является эргостерин; витамин D 3 - холекальциферол; выделен из тканей животных, его провитамин - 7-дегидрохолестерин; витамин D 4 - 22, 23-дигидро-эргокальциферол; витамин D 5 - 24-этилхолекальциферол (ситокальциферол); выделен из масел пшеницы; итамин D 6 - 22-дигидроэтилкальциферол (стигма-кальциферол).

Сегодня витамином D называют два витамина - D 2 и D 3 - эргокальциферол и холекальциферол - это кристаллы без цвета и запаха, устойчивые в воздействию высоких температур. Эти витамины являются жирорастворимыми, т.е. растворяются в жирах и органических соединениях и нерастворимы в воде.

Регулируют обмен кальция и фосфора: участвуют в процессе всасывания кальция в кишечнике, взаимодействуют с паратиреоидным гормоном, отвечают за кальцификацию костей.В детском возрасте при авитаминозе D вследствие уменьшения содержания в костях солей кальция и фосфора нарушается процесс костеобразования (рост и окостенение), развивается рахит. У взрослых происходит декальцификация костей (остеомаляция).

Немецкий химик А. Виндаус, более 30 лет изучавший стерины, в 1928 году обнаружил эргостерол - провитамин D, превращавшийся под действием ультрафиолетовых лучей в эргокальциферол Было выяснено, что под влиянием ультрафиолетовых лучей некоторое количество витамина D может образовываться в коже, причем облучение может быть как солнечным, так и с помощью кварцевой лампы. . Подсчитано, что 10-минутное облучение животных оказывает на организм такое же действие, как введение в рацион 21 % рыбьего жира. В облученных продуктах витамин D образуется из особых жироподобных веществ (стеринов). В последнее время в животноводстве широко используют ультрафиолетовое облучение животных, особенно молодняка, а также кормов.

Основные источники: рыбий жир, икра, печень и мясо, яичный желток, животные жиры и масла, сардины, сельдь, лосось, тунец, молоко. сенной муке, Витамин D содержится в большом количестве и в яичном желтке, дрожжах, хорошем сене, растительном масле, травяной муке и других продуктах. В растениях витамина, как правило, нет, но в них содержится его провитамин эргостерол, который в организме животных превращается в витамин D.

Суточная потребность 2,5 мкг, для детей и беременных - 10 мкг. Отрицательно влияют на усвоение витамина D расстройства кишечника и печени, дисфункция желчного пузыря.

У беременных и кормящих животных потребность в витамине D повышается, т.к. необходимо дополнительное количество его для предупреждения рахита у детей.

Источники

Пищевые источники

• печень, дрожжи, жирномолочные продукты (сливочное масло, сливки, сметана), желток яиц (в основном витамин D2),
• рыбий жир, печень трески (витамин D3).

Синтез в коже

• образуется (витамин D3) в эпидермисе при ультрафиолетовом облучении (длина волны 290-315 нм) из 7-дегидрохолестерола.

Суточная потребность

Потребность в витамине може измеряться как микрограммах, так и в международных единицах (МЕ) – 25 мкг витамина D соответствует 1000 МЕ.

Физиологическая потребность для маленьких детей – 10 мкг, для старших детей и взрослых – 10-20 мкг, для лиц старше 60 лет – 15 мкг.
Верхний допустимый уровень потребления - 50 мкг/сутки.

Воздействие УФ-излучения индуцирующего покраснение кожи в минимальной эритемной дозе в течение 15-20 мин способно, в зависимости от типа кожи, индуцировать выработку до 250 мкг витамина D (10000 МЕ). Однако превращение провитамина D3 в неактивные метаболиты люмистерол и тахистерол уравновешивает кожный биосинтез витамина D3 по механизму обратной связи. Этот механизм эффективно предотвращает “передозировку” витамина D3 при УФ-облучении.

Показано, что витамин D2, вырабатываемый растениями и грибами, и поступающий с зерновыми и молочными продуктами, гораздо менее эффективен по сравнению с витамином D3.

Dietary Guidelines for Americans (США, 2015–2020гг) рекомендованы суточные нормы потребления витамина D: детям и взрослым лицам обоего пола с 0 до 70 лет включительно – 15 мг, пожилым людям, начиная с 71-го года – 20 мг

Строение

Витамин представлен двумя формами – эргокальциферол и холекальциферол . Химически эргокальциферол отличается от холекальциферола наличием в молекуле двойной связи между С 22 и С 23 и метильной группой при С 24 .

Строение двух форм витамина D

После всасывания в кишечнике или после синтеза в коже витамин D3 специфичным белком транспортируется в печень . Здесь он гидроксилируется по С 25 и транспортным белком переносится к почкам , где еще раз гидроксилируется, уже по С 1 . Образуется активная форма витамина – 1,25-дигидроксихолекальциферол или, по-другому, кальцитриол .

Строение кальцитриола

Реакция гидроксилирования в почках стимулируется паратгормоном, пролактином, соматотропным гормоном и подавляется высокими концентрациями фосфатов и кальция.

Биохимические функции

Наиболее изученными и известными являются следующие функции витамина:

1. Увеличение концентрации кальция и фосфатов в плазме крови.

Для этого кальцитриол в мишеневых клетках индуцирует синтез кальций-связывающего белка и компонентов Са 2+ -АТФазы и в результате:

• увеличивает всасывание ионов Ca 2+ в тонком кишечнике ,
• стимулирует реабсорбцию ионов Ca 2+ и фосфат-ионов в проксимальных почечных канальцах .

2. Подавляет секрецию паратиреоидного гормона через повышение концентрации кальция в крови, но усиливает его эффект на реабсорбцию кальция в почках.

3. В костной ткани роль витамина D двояка:

• стимулирует мобилизацию ионов Ca 2+ из костной ткани, так как способствует дифференцировке моноцитов и макрофагов в остеокласты, разрушению костного матрикса, снижению синтеза коллагена I типа остеобластами,
• повышает минерализацию костного матрикса, так как увеличивает производство лимонной кислоты, образующей здесь нерастворимые соли с кальцием.

4. Кроме этого, как показано в последнее десятилетие, витамин D, влияя на работу около 200 генов, участвует в пролиферации и дифференцировке клеток всех органов и тканей, в том числе клеток крови и иммунокомпетентных клеток. Витамин D регулирует иммуногенез и реакции иммунитета , стимулирует выработку эндогенных антимикробных пептидов в эпителии и фагоцитах, лимитирует воспалительные процессы путем регуляции выработки цитокинов.

Обобщенная схема эффектов кальцитриола

Гиповитаминоз D

В настоящее время с недостаточностью витамина D связывают повышенный риск развития

• остеопороза,
• вирусных инфекций (!) , обычно в условиях РФ это - грипп,
• артериальной гипертонии,
• атеросклероза,
• аутоиммуных заболеваний,
• сахарного диабета,
• рассеяного склероза,
• шизофрении,
• опухолей молочной и предстательной желез,
• рака 12-перстной и толстой кишки.

Приобретенный гиповитаминоз

Часто встречается при пищевой недостаточности (вегетарианство), при недостаточной инсоляции у людей, не выходящих на улицу, при национальных особенностях одежды.
Также причиной гиповитаминоза может быть снижение гидроксилирования кальциферола (заболевания печени и почек ) и нарушение всасывания и переваривания липидов (целиакия , холестаз).

Недостаточность витамина D отмечается у 50% населения Земли.
В странах северной Европы распространенность дефицита достигает 85%.
Показано, что зимой в Российской Федерации недостаточность витамина D обнаруживается у более, чем 90% населения.

Клиническая картина

Наиболее известным, "классическим" проявлением дефицита витамина D является рахит , развивающийся у детей от 2 до 24 месяцев. При рахите, несмотря на поступление с пищей, кальций не усваивается в кишечнике, а в почках теряется. Это ведет к снижению концентрации кальция в плазме крови, нарушению минерализации костной ткани и, как следствие, к остеомаляции (размягчение кости). Остеомаляция проявляется деформацией костей черепа (бугристость головы), грудной клетки (куриная грудь), искривление голени, рахитические четки на ребрах, увеличение живота из-за гипотонии мышц, замедляется прорезывание зубов и зарастание родничков.

У взрослых тоже наблюдается остеомаляция , т.е. остеоид продолжает синтезироваться, но не минерализуется. Кроме нарушения костной ткани, отмечается общая гипотония мышечной системы, поражение костного мозга, желудочно-кишечного тракта, лимфоидной системы, атопические состояния.

Вирус гриппа определяется в организме человека круглый год, но эпидемии заболевания в северных широтах встречаются только в зимнее время, когда содержание витамина D в крови достигает минимальных значений. Поэтому низкое сезонное обеспечение витамином D, а не увеличение вирусной активности, рассматривается некоторыми исследователями как причина эпидемий гриппа в холодные месяцы года.

Наследственный гиповитаминоз

Витамин D-зависимый наследственный рахит I типа , при котором имеется рецессивный дефект почечной α1-гидроксилазы . Проявляется задержкой развития, рахитическими особенностями скелета и т.д. Лечение – препараты кальцитриола или большие дозы витамина D.

Витамин D-зависимый наследственный рахит II типа , при котором наблюдается дефект тканевых рецепторов кальцитриола. Клинически заболевание схоже с I типом, но дополнительно отмечаются аллопеция, milia, эпидермальные кисты, мышечная слабость. Лечение варьирует в зависимости от тяжести заболевания, помогают большие дозы кальциферола.

Гипервитаминоз

Причина

Избыточное потребление с препаратами (не менее 1,5 млн МЕ в сутки).

Клиническая картина

Ранними признаками передозировки витамина D являются тошнота, головная боль, потеря аппетита и веса тела, полиурия, жажда и полидипсия. Могут быть запоры, гипертензия, мышечная ригидность.

Хронический избыток витамина D приводит к гипервитаминозу, при котором отмечается:

• деминерализация костей, приводящая к их хрупкости и переломам.
• увеличение концентрации ионов кальция и фосфора в крови, приводящее к кальцификации сосудов, ткани легких и почек.

Лекарственные формы

Витамин D – рыбий жир, эргокальциферол, холекальциферол, аквадетрим, детримакс, кальцийD3-никомед.

Эргокальциферол (витамин D2 ), составляющий основу некоторых препаратов, не способен длительно удерживать в крови уровень активной формы витамина D, и плохо подходит пациентам со средним и тяжелым дефицитом.

Активные формы витамина D (1α-оксикальциферол, кальцитриол) – альфакальцидол, остеотриол, оксидевит, рокальтрол, форкал.

В 15 веке в Англии в крупных городах началась эпидемия рахита (дети с искривленным позвоночником, руками и ногами). Это было обусловлено нехваткой солнечного света из-за близкой застройки высоких домов, задымленностью воздуха.

В 1928г. немецкий ученый Виндаус получил Нобелевскую премию по химии за изучение свойств и строения витамина D.

Чем обусловлен дефицит витамина D

Дефицит витамина D у многих жителей России обусловлен:

• расположением в северном умеренном поясе (выше 42 градуса северной широты)
• ограниченном пребывании на солнце (работа в офисе, передвижение на машинах)
• употребление в пищу мяса животных, которые не находились на солнце (фермы)
• использование солнцезащитных кремов
• хронические болезни (ожирение, патология кишечника, прием большого количества лекарств)

Для любознательных

Витамин D объединяет группу витаминов (D1, D2, D3, D4, D5), из которых только две формы (D2 и D3) имеют важное биологической значение.

	7DHC (холестерол)	Предшественник витамина D, образует его запас в коже.
	D3 (холекальциферол)	В коже из холестерола под действием бета-УФ лучей образуется 80% витамина D3. Его 20% поступают в организм с пищей животного происхождения (рыбий жир, печень, яичный желток).
	D2 (эргокальциферол)	Поступает в организм только с растительными продуктами (хлеб и др.)
	25(OH)D3 (кальцидол)	Затем в печени из обеих форм в результате гидроксилирования (присоединении OH-группы) образуется 25-ОН-гидрокси-ХОЛЕКАЛЬЦИФЕРОЛ (кальцидол). Эта форма является депо- и транспортной, именно ее определяют в крови для установления уровня витамина D.
	1,25(OH)D3 (кальцитриол)	1,25-ОН-дигидрокси-ХОЛЕКАЛЬЦИФЕРОЛ (кальцитриол). Именно кальцитриол обеспечивает основные биологические эффекты витамина D в организме.

Основной биологической ролью кальцитриола (1,25-ОН-витамин D) является поддержание постоянного уровня кальция в крови (витамин D усиливает всасывание кальция в кишечнике и если его в крови недостаточно - обеспечивает поступление кальция из костей в кровь).

Со временем рецепторы к кальцитриолу помимо кишечника и костей были обнаружены в почках, половых органах, поджелудочной железе, мышцах, в клетках иммунной и нервных систем. Таким образом стало понятно, что в организме человека витамин D выполняет большое количество различных функций:

• регулирует проявление 3% генома человека (несколько тысяч генов)
• увеличивает чувствительность инсулинового рецептора (профилактика инсулинорезистентности, ожирения, сахарного диабета)
• укрепляет костную систему
• снижает уровень паратгормона в крови
• способствует синтезу половых гормонов (тестостерона, эстрогенов, прогестерона)
• улучшает репродуктивную функцию
• влияет на врожденный и приобретенный иммунитет
• профилактирует развитие опухолей, депрессии, болезни Паркинсона

Недостаток витамина D

Недостаток витамина Д в организме может привести к развитию:

• болезней сердечно-сосудистой системы
• иммунодефициту, аллергии, псориаз, бронхиальная астма, ревматоидный артрит
• пародонтоза
• опухолям толстого кишечника, молочных желез, яичников, простаты
• хронической усталости, депрессии, бессоницы
• снижению мышечной силы, приводящей к риску падений
• снижению подвижности и количества морфологически нормальных сперматозоидов (мужской фактор бесплодия)
• фактор риска преждевременных родов, фетопатий (менее 20 нг/мл)

Достижение уровня витамтина D 50 нг/мл (125 нмоль/л) снижает риск развития:

Остемаляции (размягчение костной ткани)
Рака, в целом
Рака молочной железы
Рака яичников
Рака толстой кишки
Рака почки
Рака матки
Сахарного диабета 2 типа
Переломов
Падений у женщин
Рассеянного склероза
Инфаркта миокарда
Сосудистых болезней
Преэклампсии
Кесарево сечения
Бесплодие

Важное значение витамин D имеет во время беременности.

Его дефицит связан с риском развития гестационного сахарного диабета, преждевременных родов, преэклампсии, различных пороков внутриутробного развития.

В мире не зарегистрировано ни одного случая тератогенного (приводящего к развитию опухолей) действия витамина D.

Нормы витамина Д

60 - 100 нг/мл

150 - 250 нмоль/л

Для перевода из нг/мл в нмоль/л нужно нг/мл * 2,5 = нмоль/л

Пример: 30 нг/мл * 2,5 = 75 нмоль/л

Российская ассоциация эндокринологов считает оптимальной концентрацией витамина D в крови взрослого человека 30-100 нг/мл, недостаточностью 20-30 нг/мл, дефицитом - менее 20 нг/мл.

По данным, представленным на 10-м Европейском Конгрессе по Менопаузе и Андропаузе (Мадрид, 2015г) уровень витамина D у пациентов с ожирением в России:

менее 20 нг/мл - 35%

20-30 нг/мл - 30%

более 30 нг/мл - 35%

Дневные нормы потребления витамина D по рекомендации Американского общества эндокринологов (2011г).

Возрастная группа		Максимально допустимый уровень потребления, МЕ
Младенец, 0 - 6 мес
Младенец, 7 - 12 мес
Дети 1 - 3 лет
Дети 4 - 8 лет
Дети 9 - 17 лет
Взрослые 18 - 70 лет
Взрослые более 70 лет
Беременность и лактация

Профилактической дозой витамина D (когда можно его не определять в крови и спокойно принимать) считается 4 000 МЕ в сутки.

Передозировать витамин D практически невозможно. К примеру, в Голландии пожилая пара (90 и 95 лет) случайно приняла однократную дозу холекальциферола 2 000 000 МЕ каждый.

Врачи наблюдали за ними 2 месяца и не выявили каких-либо симптомов передозировки или токсичности. Максимальная концентрация в крови его формы 25-ОН-витамина D на 8-ой день составила 210 и 170 нг/мл соответсвенно, что немногим превышает его целевые значения.

Расчет дозы витамина D3

Суточную дозу витамина D рассчитывают по таблице, исходя из его первоначального значения.

Также следует знать, что:

25 мкг (витамина D) = 1000 МЕ (витамина D)

Ожидаемый уровень (нг/мл)
(нг/мл)

ИР - имеющийся уровень

Например, для повышения уровня витамина Д3 c 15 до 60 нг/мл надо ежедневно принимать 10 000 МЕ витD.

В европейских странах нередко для коррекции дефицита используют дозу эргокальциферола 50 000 МЕ однократно в неделю в течении 8 недель.

У пациентов с ожирением, с синдромом сниженного всасывания в кишечнике, принимающих препараты, нарушающие всасывание витамина Д, целесообразен прием высоких доз холекальциферола (6 000 - 10 000 МЕ/сутки) (Российская ассоциация эндокринологов).